Gratias tibi ago quod nature.com invisisti. Versio navigatri quam uteris limitatam sustentationem CSS habet. Pro optima experientia, commendamus ut recentissima versione navigatri utaris (vel modum compatibilitatis in Internet Explorer deactivare). Praeterea, ut continua sustentatio praestetur, hic situs stilos vel JavaScript non continebit.
Hoc studium methodum efficacissimam ad synthesim benzoxazolorum refert, utens catecholo, aldehydo et ammonii acetato ut materia prima per reactionem copulationis in aethanolo cum ZrCl4 ut catalysatore. Series benzoxazolorum (59 genera) hac methodo feliciter synthesizata est in proventu usque ad 97%. Alia commoda huius accessus includunt synthesim magnae scalae et usum oxygenii ut agentis oxidantis. Conditiones reactionis mites permittunt functionalizationem subsequentem, quae synthesim variorum derivatorum cum structuris biologice pertinentibus, ut β-lactamis et heterocyclis quinolinis, facilitat.
Progressus novarum methodorum synthesis organicae, quae limites in acquirendis compositis magni pretii superare et eorum diversitatem augere possint (ut novae potentiae applicationis areae aperiantur), magnam attentionem et in academia et in industria attraxit1,2. Praeter magnam harum methodorum efficaciam, etiam commoditas environmentalis rationum quae excogitantur magnum commodum erit3,4.
Benzoxazola sunt classis compositorum heterocyclicorum quae magnam attentionem propter suas locupletes actiones biologicas attraxerunt. Tales composita actiones antimicrobiales, neuroprotectivas, anticancerosas, antivirales, antibacteriales, antifungales, et anti-inflammatorias habere relata sunt5,6,7,8,9,10,11. Etiam late in variis campis industrialibus adhibentur, inter quas pharmaceutica, sensorica, agrochemia, liganda (ad catalysim metallorum transitionis), et scientia materialium12,13,14,15,16,17. Propter suas proprietates chemicas singulares et versatilitatem, benzoxazola facta sunt fundamenta magni momenti pro synthesi multarum molecularum organicarum complexarum18,19,20. Curiose, quaedam benzoxazola sunt producta naturalia magni momenti et moleculae pharmacologice pertinentes, ut nakijinol21, boxazomycin A22, calcimycin23, tafamidis24, cabotamycin25 et neosalvianenum (Figura 1A)26.
(A) Exempla productorum naturalium et compositorum bioactivorum benzoxazolo fundatorum. (B) Fontes naturales nonnulli catecholorum.
Catechola late in multis campis, ut in pharmaceuticis, cosmeticis, et scientia materialium27,28,29,30,31, adhibentur. Catechola etiam proprietates antioxidantes et anti-inflammatorias habere demonstrata sunt, ita ut candidati potentiales ut agentes therapeutici sint32,33. Haec proprietas ad usum eorum in evolutione cosmeticorum anti-senescentiae et productorum curae cutis34,35,36 duxit. Praeterea, catechola praecursores efficaces pro synthesi organica esse demonstrata sunt (Figura 1B)37,38. Nonnulla ex his catecholis in natura late abundant. Ergo, usus eorum ut materia prima vel materia initialis pro synthesi organica principium chemiae viridis "utendi opibus renovabilibus" incorporare potest. Plures viae diversae ad composita benzoxazoli functionalizata praeparanda evolutae sunt7,39. Functionalizatio oxidativa vinculi C(aryl)-OH catecholorum est una ex methodis ad synthesim benzoxazolorum maxime interestingibus et novis. Exempla huius modi in synthesi benzoxazolorum sunt reactiones catecholorum cum aminidis40,41,42,43,44, cum aldehydis45,46,47, cum alcoholibus (vel aethere)48, necnon cum ketonis, alkenis et alkynis (Figura 2A)49. In hoc studio, reactio multicomponentis (MCR) inter catecholos, aldehydos et ammonii acetas ad synthesim benzoxazolorum adhibita est (Figura 2B). Reactio peracta est utens quantitate catalytica ZrCl4 in solvente ethanoli. Nota quod ZrCl4 considerari potest ut catalysator viridis acidi Lewis, est compositum minus toxicum [LD50 (ZrCl4, oralis pro muribus) = 1688 mg kg−1] et non habetur valde toxicum50. Catalysatores zirconii etiam feliciter adhibiti sunt ut catalysatores ad synthesim variorum compositorum organicorum. Pretium eorum humile et stabilitas alta ad aquam et oxygenium eos catalysatores promittentes in synthesi organica faciunt51.
Ad condiciones reactionis idoneas inveniendas, 3,5-di-tert-butylbenzene-1,2-diolum 1a, 4-methoxybenzaldehydum 2a et sal ammonii 3 ut reactiones exemplares delegimus et reactiones in praesentia variorum acidorum Lewis (LA), variorum solventium et temperaturarum ad benzoxazolum 4a synthetizandum perfecimus (Tabula 1). Nullum productum absente catalysatore observatum est (Tabula 1, index 1). Deinde, 5% molarum variorum acidorum Lewis, ut ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 et MoO3 ut catalysatores in solvente EtOH probati sunt et ZrCl4 optimus inventus est (Tabula 1, inscriptiones 2-8). Ad efficientiam emendandam, varia solventia, inter quae dioxanum, acetonitrile, ethyl acetas, dichloroethanum (DCE), tetrahydrofuranum (THF), dimethylformamidum (DMF) et dimethylsulfoxidum (DMSO), probata sunt. Proventus omnium solventium probatorum inferior erat quam ethanoli (Tabula 1, inscriptiones 9-15). Usus aliorum fontium nitrogenii (velut NH4Cl, NH4CN et (NH4)2SO4) loco ammonii acetati proventum reactionis non auxit (Tabula 1, inscriptiones 16-18). Studia ulterius demonstraverunt temperaturas infra et supra 60°C proventum reactionis non auxisse (Tabula 1, inscriptiones 19 et 20). Cum onus catalysatoris ad 2 et 10 mol % mutatum est, proventus 78% et 92% respective erant (Tabula 1, inscriptiones 21 et 22). Proventus decrevit cum reactio sub atmosphaera nitrogenii peracta est, quod indicat oxygenium atmosphaericum partes magnas in reactione agere posse (Tabula 1, inscriptiones 23). Augmentum quantitatis ammonii acetati eventus reactionis non emendavit, immo proventum etiam minuit (Tabula 1, inscriptiones 24 et 25). Praeterea, nulla emendatio in reditu reactionis observata est cum crescente quantitate catecholi (Tabula 1, inscriptio 26).
Post optimas condiciones reactionis determinatas, versatilitas et applicabilitas reactionis investigatae sunt (Figura 3). Cum alkyni et alkena greges functionales magni momenti in synthesi organica habeant et facile ad ulteriorem derivationem accedant, plura derivata benzoxazoli cum alkenis et alkynis synthesizata sunt (4b-4d, 4f-4g). Adhibito 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indole-3-carbaldehydo ut substrato aldehydi (4e), proventus 90% attigit. Praeterea, benzoxazola alkyl halo-substituta magno proventu synthesizata sunt, quae ad ligationem cum aliis moleculis et ulteriorem derivationem adhiberi possunt (4h-4i) 52. 4-((4-fluorobenzyl)oxy)benzaldehydum et 4-(benzyloxy)benzaldehydum benzoxazola correspondentia 4j et 4k magno proventu, respective, praebuerunt. Hac methodo utentes, derivata benzoxazoli (4l et 4m) partes quinolonas continentia feliciter synthetizavimus53,54,55. Benzoxazolum 4n duos greges alkynos continens ex benzaldehydis 2,4-substitutis cum proventu 84% synthetizatum est. Compositum bicyclicum 4o heterocyclum indoli continens feliciter sub condicionibus optimis synthetizatum est. Compositum 4p synthetizatum est utens substrato aldehydi ad gregem benzonitrilum annexum, quod substratum utile est ad praeparationem supramolecularum (4q-4r)56. Ad applicabilitatem huius methodi illustrandam, praeparatio molecularum benzoxazoli partes β-lactam (4q-4r) continentium sub condicionibus optimis demonstrata est per reactionem β-lactamorum aldehydo-functionalizatorum, catecholi, et ammonii acetati. Haec experimenta demonstrant methodum syntheticam nuper evolutam ad functionationem posteriorem molecularum complexarum adhiberi posse.
Ut versatilitatem et tolerantiam huius methodi erga greges functionales ulterius demonstraremus, varia aldehyda aromatica, inter quae greges electron-donantes, greges electron-abtrahentes, composita heterocyclica, et hydrocarbona aromatica polycyclica (Figura 4, 4s–4aag), investigavimus. Exempli gratia, benzaldehydum in productum desideratum (4s) conversum est cum proventu 92% isolato. Aldehyda aromatica cum gregibus electron-donantibus (inter quae -Me, isopropyl, tert-butyl, hydroxyl, et para-SMe) feliciter conversa sunt in producta correspondentia cum proventu excellenti (4t–4x). Substrata aldehydi sterice impedita producta benzoxazoli (4y–4aa, 4al) cum proventu bono ad optimum generare potuerunt. Usus benzaldehydorum meta-substitutorum (4ab, 4ai, 4am) praeparationem productorum benzoxazoli cum proventu alto permisit. Aldehyda halogenata, ut (-F, -CF3, -Cl et Br), benzoxazola correspondentes (4af, 4ag et 4ai-4an) proventu satisfactorio dederunt. Aldehyda cum gregibus electrones attrahentibus (e.g. -CN et NO2) etiam bene reagebant et producta desiderata (4ah et 4ao) proventu alto dederunt.
Series reactionum ad synthesim aldehydorum a et b adhibita. a Conditiones reactionis: 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), 3 (1.0 mmol) et ZrCl4 (5 mol%) in EtOH (3 mL) ad 60°C per 6 horas reacta sunt. b Proventus producto isolato respondet.
Aldehyda aromatica polycyclica, ut 1-naphthaldehydum, anthracene-9-carboxaldehydum, et phenanthrene-9-carboxaldehydum, desiderata producta 4ap-4ar magno proventu generare potuerunt. Varia aldehyda aromatica heterocyclica, inter quae pyrrolum, indolum, pyridinum, furanum, et thiophenum, condiciones reactionis bene toleraverunt et correspondentes productas (4as-4az) magno proventu generare potuerunt. Benzoxazolum 4aag 52% proventu obtentum est, aldehydo aliphatico correspondente utendo.
Regio reactionis aldehydis commercialibus utens a, b. a Conditiones reactionis: 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), 3 (1.0 mmol) et ZrCl4 (5 mol %) in EtOH (5 mL) ad 60°C per 4 horas reacta sunt. b Proventus producto isolato respondet. c Reactio ad 80°C per 6 horas peracta est; d Reactio ad 100°C per 24 horas peracta est.
Ut versatilitatem et applicabilitatem huius methodi ulterius illustraremus, varia catechola substituta etiam probavimus. Catechola monosubstituta, ut 4-tert-butylbenzene-1,2-diol et 3-methoxybenzene-1,2-diol, cum hoc protocollo bene reagebant, benzoxazola 4aaa–4aac in proventu 89%, 86%, et 57% respective praebentes. Quaedam benzoxazola polysubstituta etiam feliciter synthesizata sunt utens catecholis polysubstitutis correspondentibus (4aad–4aaf). Nulla producta obtenta sunt cum catechola substituta electronibus carentia, ut 4-nitrobenzene-1,2-diol et 3,4,5,6-tetrabromobenzene-1,2-diol, adhibita sunt (4aah–4aai).
Synthesis benzoxazoli in quantitatibus grammatum feliciter sub condicionibus optimis perfecta est, et compositum 4f in proventu 85% isolato synthesizatum est (Figura 5).
Synthesis benzoxazoli 4f scala grammatica. Conditiones reactionis: 1a (5.0 mmol), 2f (5.0 mmol), 3 (5.0 mmol) et ZrCl4 (5 mol%) in EtOH (25 mL) ad 60°C per 4 horas reacta sunt.
Secundum notitias litterarum, rationabilis mechanismus reactionis propositus est ad synthesim benzoxazolorum ex catecholo, aldehydo, et ammonii acetato in praesentia catalysatoris ZrCl4 (Figura 6). Catecholo zirconium chelare potest coordinando duos greges hydroxylos ad primum nucleum cycli catalytici (I)51 formandum. Hoc in casu, pars semiquinoni (II) per tautomerisationem enol-keto in complexo I58 formari potest. Grex carbonylicus in intermedio (II) formatus videtur cum ammonii acetato reagere ad imam intermediam (III) formandam 47. Alia possibilitas est ut imam (III^), formata per reactionem aldehydi cum ammonii acetato, cum grege carbonylicus reagat ad imam-phenol intermediam (IV) formandam 59,60. Deinde, intermedium (V) cyclizationem intramolecularem subire potest 40. Denique, intermedium V oxygenio atmosphaerico oxidatur, productum desideratum 4 producens et complexum zirconii liberans ad cyclum proximum incipiendum 61,62.
Omnia reagentia et solventia ex fontibus commercialibus empta sunt. Omnia producta nota per comparationem cum datis spectralibus et punctis liquefactionis exemplorum probatorum identificata sunt. Spectra 1H NMR (400 MHz) et 13C NMR (100 MHz) in instrumento Brucker Avance DRX notata sunt. Puncta liquefactionis in apparatu Büchi B-545 in capillari aperto determinata sunt. Omnes reactiones per chromatographiam tenui strato (TLC) utens laminis silicae gel (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company) monitoratae sunt. Analysis elementalis in Microanalysatore PerkinElmer 240-B peracta est.
Solutio catecholi (1.0 mmol), aldehydi (1.0 mmol), ammonii acetati (1.0 mmol) et ZrCl4 (5 mol %) in ethanolo (3.0 mL) successive in tubo aperto in balneo olei ad 60°C sub aere per tempus requisitum agitata est. Progressus reactionis per chromatographiam tenuem strati (TLC) monitoratus est. Post completionem reactionis, mixtura inde orta ad temperaturam ambientem refrigerata est et ethanolum sub pressione reducta remotum est. Mixtura reactionis cum EtOAc (3 x 5 mL) diluta est. Deinde, strata organica composita super Na2SO4 anhydricum siccantur et in vacuo concentrantur. Denique, mixtura cruda per chromatographiam columnarem, aethere petrolei/EtOAc ut eluente utens, purificata est, benzoxazolum 4 purum obtinens.
Summa summarum, novum, lene, et "viridem" protocollum ad benzoxazola synthetica per formationem continuam vinculorum CN et CO in praesentia catalysatoris zirconii elaboravimus. Sub condicionibus reactionis optimis, 59 benzoxazola diversa synthesizata sunt. Conditiones reactionis cum variis gregibus functionalibus congruunt, et plura nuclea bioactiva feliciter synthesizata sunt, quod magnum eorum potentialem ad functionalizationem subsequentem indicat. Ergo, efficientem, simplicem, et practicam rationem ad productionem magnae scalae variorum derivatorum benzoxazoli ex catecholis naturalibus sub condicionibus "viridibus" utens catalysatoribus vilis elaboravimus.
Omnia data per hoc studium obtenta vel analysata in hoc articulo edito et eius fasciculis Informationis Supplementariae continentur.
Nicolaou, Kansas City. *Synthesis organica: ars et scientia copiarum biologicarum in natura inventarum imitandarum et similium moleculorum in laboratorio creandarum*. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Elaboratio novarum methodorum modernae synthesis organicae selectivae: obtentio moleculorum functionalizatorum cum praecisione atomica. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. *Chemia viridis: Fundamentum pro futuro sustinabili*. *Organic, Process, Research and Development* 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. *Trendi et opportunitates in synthesi organica: status indicatorum investigationis globalis et progressus in praecisione, efficientia, et chemia viridi.* J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ et Trost, BM Green, *Synthesis chemica*. PNAS, 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. et Ozgen-Ozgakar, S. *Synthesis, coniunctio molecularis et aestimatio antibacterialis novorum derivatorum benzoxazoli*. *Honey. Chem. Res.* 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. et Irfan, A. Transformationes syntheticae et bioscrutatio derivatorum benzoxazoli: recensio. *Acta Chemiae Heterocyclicae* 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. et Ukarturk, N. *Synthesis et relationes structurae et activitatis novorum derivatorum benzoxazoli polysubstitutorum antimicrobialiter activorum*. *European Journal of Medicinal Chemistry* 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. et Yalcin, I. *Synthesis nonnullorum derivatorum benzoxazoli, benzimidazoli, benzothiazoli et oxazolo(4,5-b)pyridini 2,5,6-substitutorum et eorum activitas inhibitoria contra transcriptasem reversam HIV-1.* Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. *Synthesis nonnullorum novorum derivatorum benzoxazoli et studium actionis eorum anticancerosae*. *Acta Europaea Chemiae Medicinalis* 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. Nova quaedam derivata benzoxazoli synthesizata sunt ut medicamenta anticancerosa, anti-HIV-1, et antibacterialia. *European Journal of Medicinal Chemistry* 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS et Bunch, L. *De usu benzoxazolorum et oxazolopyridinorum in investigatione chemiae medicinalis*. *Acta Europaea Chemiae Medicinalis* 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. Novus chemosensor macrocyclicus fluorescens benzoxazolyl fundatus ad detectionem opticam Zn2+ et Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Progressus in studio benzothiazoli et derivatorum benzoxazoli in evolutione pesticidarum. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Duo complexa Cu(I) cum diversis ligandis benzoxazoli N-heterocyclicis constructa: synthesis, structura, et proprietates fluorescentiae. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, et Muldoon, MJ. *Ratio oxidationis catalyticae styreni per hydrogenii peroxidum in praesentia complexorum palladii(II) cationicorum*. Acta Societatis Chemicae Americanae 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, et Ishida, H. Resinae benzoxazolicae: Nova classis polymerorum thermoindurcentium ex resinis benzoxazinicis callidis derivatae. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. et Maiti, D. *Synthesis 1,3-benzoxazolorum C2-functionalizatorum per methodum activationis C–H metallo transitionali catalysatam.* Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Progressus recens in evolutione compositorum pharmacologice activorum sceleta benzoxazoli continentium. *Asian Journal of Organic Chemistry* 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK et Yeung, KY. Recensio patentis status evolutionis hodierni medicamenti benzoxazoli. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, et al. Sesquiterpenoida benzoxazola et sesquiterpenoida quinona e spongia marina *Dactylospongia elegans*. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, et Kakisawa, H. Structurae novorum antibioticorum boxazomycinorum a, B, et CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, et Occolowitz, JL. Structura ionophori cationici bivalentis A23187. Acta Societatis Chemicae Americanae 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: stabilisator transthyretini primus in genere suo ad curationem cardiomyopathiae amyloideae transthyretini. Annales Pharmacotherapiae 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. et Prabakar, K. Streptomyces sub condicionibus extremis environmentalibus: fons potentialis novorum medicamentorum antimicrobialium et anticancerosi? Acta Internationalia Microbiologiae, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. et Sasmal, S. Alcaloida benzoxazolica: frequentia, chemia et biologia. *Chemia et Biologia Alcaloidum* 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. *Bionic sub aqua nexus et remotio glutinis pro necessitate*. *Applied Chemistry* 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, et Messersmith, PB. Chemia superficialis a mytilis inspirata ad obductiones multifunctionales. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., et Wojtczak, A. *Aequatio potentialis redox et actionis catalyticae novi complexus Cu(II) utens O-iminobenzosemiquinone ut ligando electronicarum accumulationis.* Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL et Serra, G. Munus dopamini in mechanismo actionis antidepressivorum. *European Journal of Pharmacology* 405, 365–373 (2000).