Gratias tibi ago quod Nature.com invisisti. Versio navigatoris tui quam uteris limitatam sustentationem CSS habet. Pro optimis eventibus, commendamus ut recentiore versione navigatoris tui utaris (vel modum compatibilitatis in Internet Explorer deactivare). Interea, ut sustentationem continuam praestemus, situm sine stylis vel JavaScript monstramus.
Diagnosis praecox tremoris essentialis (TE) difficilis esse potest, praesertim cum a subiectis sanis (TS) et morbo Parkinsoniano (MT) distinguitur. Nuper, analysis exemplorum faecum pro microbiota intestinali et metabolitis eius novas methodos ad inventionem novorum biosignatorum morborum neurodegenerativorum praebuit. Acida pinguia catenae brevis (AGCC), ut metabolitus principalis florae intestinalis, in faecibus in MT reducuntur. Attamen AGCC faecalis numquam in MT investigata sunt. Propositum nostrum erat gradus AGCC faecales in MT investigare, eorum relationem cum symptomatibus clinicis et microbiota intestinali aestimare, et potentialem facultatem diagnosticam determinare. AGCC faecalis et microbiota intestinalis in 37 MT, 37 novis TP, et 35 MT mensurata sunt. Obstipatio, dysfunctio autonomica, et gravitas tremoris per scalas aestimata sunt. Gradus propionatis, butyratis, et isobutyratis faecales inferiores in MT erant quam in MT. Combinatio acidorum propionicorum, butyrici, et isobutyrici ET a HC distinxit cum AUC 0.751 (95% CI: 0.634–0.867). Livella acidi isovalerici et acidi isobutyrici faecalis in ET inferiora erant quam in PD. Acidum isovalericum et acidum isobutyricum inter ET et PD discernunt cum AUC 0.743 (95% CI: 0.629–0.857). Propionas faecalis inverse cum constipatione et dysfunctione autonomica coniungitur. Acidum isobutyricum et acidum isovalericum inverse cum gravitate tremoris relata sunt. Diminutio SCFA faecalis cum diminutione abundantiae Faecalibacterium et Streptobacterium in ET coniuncta erat. Ita, contentum SCFA in faecibus in ET decrescit et cum gravitate imaginis clinicae et mutationibus in microbiota intestinali coniungitur. Propionas, butyras, isobutyras, et isovaleras faecalis indices diagnostici et differentiales potentiales pro ET esse possunt.
Tremor essentialis (TE) est morbus neurodegenerativus progressivus et chronicus, praecipue tremore extremitatum superiorum insignitus, qui etiam alias partes corporis, ut caput, chordas vocales, et extremitates inferiores, afficere potest1. Inter notas clinicas TE sunt non solum symptomata motoria, sed etiam quaedam signa non motoria, inter quae morbus gastrointestinalis2. Numerosa studia facta sunt ad examinandas notas pathologicas et physiologicas tremoris essentialis, sed perspicui mechanismi pathophysiologici nondum identificati sunt3,4; Studia recentiora suggerunt dysfunctionem axis microbiota-intestinum-cerebrum morbos neurodegenerativos conferre posse, et crescit evidentia potentialis nexus bidirectionalis inter microbiota intestinale et morbos neurodegenerativos5,6. Notandum est, in uno casu relato, transplantatio microbiotae faecalis et tremorem essentialem et syndromam intestini irritabilis in aegroto emendavisse, quod nexum artum inter microbiota intestinale et tremorem essentialem indicare potest. Praeterea, etiam mutationes specificas in microbiota intestinali in aegrotis cum TE invenimus, quod vehementer sustinet munus grave dysbiosis intestinalis in TE8.
De dysbiosi intestinali in morbis neurodegenerativis, PD est latissime investigata5. Microbiota inaequalis permeabilitatem intestinalem augere et gliam intestinalem activare potest, quod ad alpha-synucleinopathias ducit9,10,11. PD et ET nonnullas notas communes participant, ut similem frequentiam tremoris in aegris ET et PD, tremor quiescens imbricatus (tremor typicus in PD), et tremor posturalis (plerumque in aegris ET inventus), quod discernere inter eos difficile reddit. in primis stadiis 12. Quapropter, urgente opus est fenestram utilem aperire ad distinguendum inter ET et PD. In hoc contextu, studium dysbiosis intestinalis specificae et mutationum metabolitorum associatarum in ET et identificatio differentiarum earum a PD bioindices potentiales pro diagnosi et diagnosi differentiali ET fieri possunt.
Acida pinguia catenae brevis (SCFA), metabolita principalia per fermentationem bacterialem intestinalem fibrae alimentariae producta, sunt et putantur munus criticum in interactionibus inter intestinum et cerebrum agere13,14. SCFA a cellulis coli absorbentur et per systema venosum portale ad iecur transportantur, et quaedam SCFA in circulationem systemicam ingrediuntur. SCFA effectus locales habent in integritate claustri intestinalis conservanda et immunitatem innatam in mucosa intestinali promovenda15. Etiam effectus diuturnos in claustrum haematoencephalicum (BBB) ​​habent, stimulando proteinas iuncturae arctae et neuronas activando stimulando receptores proteino G coniunctos (GPCRs) ut BBB transeant16. Acetas, propionas, et butyras sunt SCFA abundantissima in colon. Studia priora demonstraverunt gradus faecales acidorum aceticorum, propionicorum, et butyrici diminutos in aegrotis cum morbo Parkinsoniano17. Attamen, gradus faecales SCFA numquam in aegrotis cum TE studiati sunt.
Itaque studium nostrum destinatum erat ad mutationes specificas in SCFA faecali apud aegros cum ET et differentias earum ab aegros cum PD identificandas, ad nexum SCFA faecalis cum symptomatibus clinicis ET et microbiota intestinali aestimandum, necnon ad facultates diagnosticas et diagnosticas differentiales exemplorum faecalis determinandas. KZhK. Ad factores confundentes cum medicamentis anti-PD coniunctos tractandos, aegros cum morbo Parkinsoniano novo incipiente ut controles morbi delegimus.
Proprietates demographicae et clinicae 37 tumorum endocrinorum (TE), 37 PD, et 35 HC in Tabula 1 summatim describuntur. ET, PD, et HC secundum aetatem, sexum, et BMI comparati sunt. Tres greges etiam similes proportiones fumandi, potionis alcoholis, et potionis capulus et theae habebant. Punctum Wexner (P = 0.004) et punctum HAMD-17 (P = 0.001) gregis PD altiores erant quam gregis HC, et punctum HAMA (P = 0.011) et punctum HAMD-17 (P = 0.011) gregis ET altiores erant quam gregis HC. Cursus morbi in grege ET significanter longior erat quam in grege PD (P<0.001).
Differentia significativa in gradibus faecalis acidi propionici (P = 0.023), acidi acetici (P = 0.039), acidi butyrici (P = 0.020), acidi isovalerici (P = 0.045), et acidi isobutyrici (P = 0.015) observata est. In ulteriore analysi post hoc, gradus acidi propionici (P = 0.023), acidi butyrici (P = 0.007), et acidi isobutyrici (P = 0.040) in grege ET significanter inferiores erant quam in grege HC. Aegroti cum ET gradus isovalerati (P ​​= 0.014) et isobutyrati (P ​​= 0.005) inferiores habebant quam aegroti cum PD. Praeterea, gradus acidi propionici faecalis (P = 0.013), acidi acetici (P = 0.016), et acidi butyrici (P = 0.041) inferiores erant in aegrotis cum PD quam in aegrotis cum CC (Fig. 1 et Tabula Supplementaria 1).
`ag` comparationem gregum acidi propionici, acidi acetici, acidi butyrici, acidi isovalerici, acidi valerici, acidi caproici et acidi isobutyrici respective repraesentat. Differentia significativa in gradibus acidi propionici faecalis, acidi acetici, acidi butyrici, acidi isovalerici et acidi isobutyrici inter tres greges exstabat. Tremor essentialis ET, morbus Parkinsonianus, moderatio HC sana, SCFA. Differentia significativa per *P < 0.05 et **P < 0.01 indicantur.
Considerata differentia in cursu morbi inter gregem ET et gregem PD, 33 aegros cum PD incipiente et 16 aegros cum ET (cursu morbi <3 annis) ad ulteriorem comparationem studuimus (Tabula Supplementaria 2). Resultata demonstraverunt contentum acidi propionici faecalis ET significanter inferius esse quam HA (P=0.015). Differentia inter ET et HC pro acido butyrico et acido isobutyrico non significativa erat, sed tamen inclinatio observata est (P = 0.082). Gradus isobutyrati faecalis significanter inferius erant in aegrotis cum ET comparati cum aegrotis cum PD (P = 0.030). Differentia inter ET et PD acidi isovalerici non significativa erat, sed tamen inclinatio exstabat (P = 0.084). Acidum propionicum (P = 0.023), acidum aceticum (P = 0.020), et acidum butyricum (P = 0.044) significanter inferius erant in aegrotis PD quam in aegrotis HC. Haec eventa (Figura Suppletoria 1) plerumque cum eventibus principalibus congruunt. Discrepantia eventuum inter exemplum totum et subcohortem aegrotorum primorum fortasse ob minorem magnitudinem exempli in subcohorte oritur, quae vim statisticisticam inferiorem datorum efficit.
Deinde examinavimus num gradus SCFA faecalis distinguere possent aegros cum ET ab aegros cum CU vel PD. Secundum analysin ROC, differentia in AUC graduum propionati erat 0.668 (95% CI: 0.538-0.797), quod distinguere permisit aegros cum ET ab HC. Aegroti cum ET et GC distingui poterant per gradus butyrati cum AUC 0.685 (95% CI: 0.556–0.814). Differentia in gradibus acidi isobutyrici distinguere possunt aegros cum ET ab HC cum AUC 0.655 (95% CI: 0.525–0.786). Cum gradus propionatis, butyratis, et isobutyratis coniunguntur, AUC altior 0.751 (95% CI: 0.634–0.867) obtenta est cum sensibilitate 74.3% et specificitate 72.9% (Fig. 2a). Ad distinguendum inter aegros ET et PD, AUC pro gradibus acidi isovalerici erat 0.700 (95% CI: 0.579–0.822) et pro gradibus acidi isobutyrici erat 0.718 (95% CI: 0.599–0.836). Combinatio graduum acidi isovalerici et acidi isobutyrici habuit AUC altiorem 0.743 (95% CI: 0.629–0.857), sensibilitatem 74.3% et specificitatem 62.9% (Fig. 2b). Praeterea, examinavimus utrum gradus SCFA in faecibus aegrotorum morbo Parkinsoniano affectorum a controlibus differrent. Secundum analysin ROC, AUC (Accumulus Sub Curva) ad identificandos aegrotos cum PD (Parkinsonian Disease) secundum differentias in gradibus acidi propionici erat 0.687 (95% CI: 0.559-0.814), cum sensibilitate 68.6% et specificitate 68.7%. Differentia in gradibus acetatis aegrotos PD ab HCs (HCs) cum AUC 0.674 (95% CI: 0.542-0.805) distinguere possunt. Aegroti cum PD ab CU distingui possunt tantum per gradus butyrati cum AUC 0.651 (95% CI: 0.515-0.787). Cum gradus propionatis, acetatis et butyratis coniunguntur, AUC 0.682 (95% CI: 0.553-0.811) obtenta est (Fig. 2c).
discriminatio ab Ecclesia Orthodoxa Russica contra ET et HC; b discriminatio ROC contra ET et PD; c discriminatio ROC contra PD et HC; tremor essentialis ET, morbus Parkinsonianus, moderatio HC sana, SCFA.
In aegris cum ET, gradus acidi isobutyrici faecalis negative correlatus erat cum punctis FTM (r = -0.349, P = 0.034), et gradus acidi isovalerici faecalis negative correlatus erat cum punctis FTM (r = -0.421, P = 0.001) et punctis TETRAS (r = -0.382, P = 0.020). In aegris cum ET et PD, gradus propionatis faecalis negative correlati erant cum punctis SCOPA-AUT (r = −0.236, P = 0.043) (Fig. 3 et Tabula Supplementaria 3). Nulla correlatio significativa inter cursum morbi et SCFA nec in grege ET (P ≥ 0.161) nec in grege PD (P ≥ 0.246) fuit (Tabula Supplementaria 4). In aegris cum morbo Parkinsoniano (PD), gradus acidi caproici faecalis positive correlati sunt cum notis MDS-UPDRS (r = 0.335, P = 0.042). In omnibus participibus, gradus propionatis faecalis (r = −0.230, P = 0.016) et acetatis (r = −0.210, P = 0.029) negative correlati sunt cum notis Wexner (Fig. 3 et Tabula Supplementaria 3).
Gradus acidi isobutyrici faecalis negative correlati sunt cum notis FTM, acidum isovalericum negative correlatum est cum notis FTM et TETRAS, acidum propionicum negative correlatum est cum notis SCOPA-AUT, acidum caproicum positive correlatum est cum notis MDS-UPDRS, et acidum propionicum negative correlatum est cum notis FTM et TETRAS. TETRAS et acidum aceticum negative correlatum sunt cum notis Wexner. Versio a Societate MDS-UPDRS promota Scalae Unificatae Morbi Parkinsoniani, Examinationis Status Mentalis Mini-MMSE, Scala Hamiltoniana Depressionis HAMD-17, 17 items, Scala Hamiltoniana Anxietatis HAMA, stadia HY Hoehn et Yahr, SCFA, Scala Eventus Symptomatum Autonomicorum Morbi Parkinsoniani SCOPA-AUT, Scala FTM Fana-Tolosa-Marin Clinical Tremor Rating, Scala TETRAS Research Group (TRG) Essential Tremor Rating. Differentiae significantes indicantur per *P < 0.05 et **P < 0.01.
Ulterius naturam discriminantem microbiota intestinalis per analysin LEfSE exploravimus et genus relativae abundantiae gradus ad ulteriorem analysin delegimus. Comparationes inter ET et HC et inter ET et PD factae sunt. Deinde analysis correlationis Spearman de abundantia relativa microbiota intestinalis et gradibus SCFA faecalis in duobus gregibus comparationis peracta est.
Faecalibacterium (cum acido butyrico correlatum, r = 0.408, P < 0.001), Lactobacillus (cum acido butyrico correlatum, r = 0.283, P = 0.016), Streptobacterium (cum acido propionico correlatum, r = 0.327) in analysi ET et CA praesentes erant, P = 0.005; cum acido butyrico correlatum, r = 0.374, P = 0.001. *Cum acido isobutyrico correlatur, r = 0.329, P = 0.005*, *Howardella* (cum acido propionico correlatur, r = 0.242, P = 0.041), *Raoultella* (cum propionato correlatur, r = 0.249, P = 0.035), et *Candidatus Arthromitus* (cum acido isobutyrico correlatur, r = 0.302, P = 0.010) in ET decrescit et positive cum gradibus SCFA faecalis correlatur. Attamen, abundantia Stenotropomonas in ET aucta est et negative cum gradibus isobutyrati faecalis correlata est (r = -0.250, P = 0.034). Post correctionem FDR, sola correlatio inter *Faecalibacterium*, *Catenibacter*, et SCFA significativa mansit (P ≤ 0.045) (Figura 4 et Tabula Supplementaria 5).
Analysis correlationis ET et HC. Post adaptationem FDR, abundantia Faecalibacterium (positive cum butyrato coniuncta) et Streptobacterium (positive cum propionato, butyrato, et isobutyrato coniuncta) in ET reducta et positive cum gradibus SCFA faecalis coniuncta inventa est. b Analysis correlationis ET et PD. Post adaptationem FDR, nullae coniunctiones significantes inventae sunt. tremor essentialis ET, morbus Parkinsonianus, imperium HC sanus, SCFA. Differentiae significantes indicantur per *P < 0.05 et **P < 0.01.
Cum ET contra PD analyzaretur, Clostridium trichophyton in ET auctum et cum acido isovalerico faecali (r = -0.238, P = 0.041) et acido isobutyrico (r = -0.257, P = 0.027) correlatum inventum est. Post correctionem FDR, alterutrum significans mansit (P≥0.295) (Figura 4 et Tabula Supplementaria 5).
Hoc studium est studium comprehensivum quod gradus SCFA faecales examinat et eos cum mutationibus in microbiota intestinali et gravitate symptomatum in aegrotis cum ET comparatis cum aegrotis cum CU et PD correlat. Invenimus gradus SCFA faecales in aegrotis cum ET reductos esse et cum gravitate clinica et mutationibus specificis in microbiota intestinali coniunctos esse. Gradus cumulativi faecales acidorum pinguium catenae brevis (SCFA) ET a GC et PD distinguunt.
Comparati cum aegrotis GC, aegroti ET habent inferiores gradus acidorum propionicorum, butyrici, et isobutyrici faecalis. Combinatio acidorum propionicorum, butyrici et isobutyrici distinxit ET et HC cum AUC 0.751 (95% CI: 0.634–0.867), sensibilitate 74.3% et specificitate 72.9%, indicans usum eorum ut biosignatores diagnostici pro potentiali munere ET. Ulterior analysis ostendit gradus acidi propionici faecalis negative correlatos esse cum punctis Wexner et punctis SCOPA-AUT. Gradus acidi isobutyrici faecalis inverse correlati erant cum punctis FTM. Ex altera parte, diminutio graduum butyrati in ET associata est cum diminutione abundantiae microbiota SCFA producentis, Faecalibacterium, et Categorybacter. Praeterea, reductiones abundantiae Catenibacter in ET etiam associatae sunt cum reductionibus graduum acidi propionici et isobutyrici faecalis.
Pleraque acidi pinguia catenae brevis (SCFA) in colono producta a colonocytis praecipue per transportatores monocarboxylatos H+-dependentes vel natrio-dependentes absorbentur. Acida pinguia catenae brevis absorpta ut fons energiae pro colonocytis adhibentur, dum ea quae non in colonocytis metabolizantur in circulationem portalem transportantur18. SCFA motilitatem intestinalem afficere, functionem claustri intestinalis augere, et metabolismum atque immunitatem hospitis afficere possunt19. Ante inventum est concentrationes faecales butyratis, acetati, et propionatis redactas esse in aegris Parkinsoniae (PD) comparatis cum HCs17, quod cum nostris resultatis congruit. Studium nostrum decrementum SCFA in aegris cum encephalopathia (TE) invenit, sed parum notum est de munere SCFA in pathologia ET. Butyras et propionas ad GPCRs ligare et signala GPCR-dependentia, ut signala MAPK et NF-κB20, afficere possunt. Conceptus fundamentalis axis intestini-cerebri est SCFA a microbiis intestinalibus secreta signala hospitis afficere posse, ita functionem intestini et cerebri afficientes. Quia butyras et propionatum potentes effectus inhibitorios in activitatem histonis deacetylasis (HDAC) habent21 et butyras etiam ligandum pro factoribus transcriptionis agere potest, latos effectus in metabolismo, differentiatione et proliferatione hospitis habent, praesertim propter influxum suum in regulationem genorum22. Fundatum in indiciis ex SCFA et morbis neurodegenerativis, butyras candidatus therapeuticus habetur propter facultatem suam corrigendi activitatem HDAC imminutam, quae mortem neuronorum dopaminergicorum in PD mediari potest23,24,25. Studia animalium etiam demonstraverunt facultatem acidi butyrici ad degenerationem neuronorum dopaminergicorum prohibendam et perturbationes motus in exemplaribus PD emendandas26,27. Acidum propionicum inventum est responsa inflammatoria limitare et integritatem BBB protegere28,29. Studia demonstraverunt acidum propionicum superviventiam neuronorum dopaminergicorum in responsione ad toxicitatem rotenoni in exemplaribus PD30 promovere et administrationem oralem acidi propionici iacturam neuronorum dopaminergicorum et defectus motores in muribus cum PD31 salvare. De functione acidi isobutyrici parum constat. Attamen, recens studium invenit colonizationem murium cum *B. ovale* contentum SCFA intestinale (incluso acetato, propionato, isobutyrato, et isovalerato) et concentrationem GABA intestinalem auxisse, illustrans nexum inter microbiota intestinalem et concentrationes neurotransmissorum SCFA intestinalis constitutum esse32. In encephalopathia endocrina, mutationes pathologicae abnormales in cerebello includunt mutationes in axonibus et dendritis cellularum Purkinje, dislocationem et amissionem cellularum Purkinje, mutationes in axonibus cellularum corbis, abnormalitates in nexibus fibrarum ascendentium cum distributione cellularum Purkinje, et mutationes in receptoribus GABA in nucleis osse dentatis, quod ad diminutionem in productione GABAergica e cerebello ducit3,4,33. Incertum manet utrum SCFA cum neurodegeneratione cellularum Purkinje et productione GABA cerebellari diminuta consociantur. Nostrae conclusiones nexum fortem inter SCFA et ET suggerunt, sed consilium studii transversalis nullas conclusiones de relatione causali inter SCFA et processum morbi ET permittit; ulterius studium longitudinale subsequentium necessarium est, inter quas mensurae seriales SCFA faecalium, necnon studia animalium mechanismos examinantia.
Putantur anafilaxia cum nucleis continuis (SCFA) contractilitatem musculi levis colonici stimulare34. Carentia SCFA symptomata constipationis exacerbabit, et supplementa cum SCFA symptomata constipationis PD emendare possunt35. Nostrae investigationes etiam associationem significantem inter contentum SCFA faecalis imminutum et constipationem auctam necnon dysfunctionem autonomicam in aegrotis cum TE indicant. Una relatio casus invenit transplantationem microbiotae et tremorem essentialem et syndromam intestini irritabilis in aegroto 7 emendasse, ulterius nexum artum inter microbiota intestinalem et ET suggerens. Ergo, credimus SCFA/microbiota faecalis motilitatem intestinalem hospitis et functionem systematis nervosi autonomici afficere posse.
Studium invenit gradus SCFA faecalium imminutos in ET cum abundantia imminuta Faecalibacterium (cum butyrato consociati) et Streptobacterium (cum propionato, butyrato, et isobutyrato consociati) coniunctos esse. Post correctionem FDR, haec relatio significativa manet. Faecalibacterium et Streptobacterium sunt microorganismi SCFA producentes. Faecalibacterium notum est microorganismum butyratum producentem esse36, dum producta principalia fermentationis Catenibacter sunt acetatum, butyratum et acidum lacticum37. Faecalibacterium in 100% utriusque gregis ET et HC detectum est; abundantia relativa mediana gregis ET erat 2.06% et gregis HC erat 3.28% (LDA 3.870). Bacterium categoriae detectum est in 21.6% (8/37) gregis HC et tantum in 1 exemplo gregis ET (1/35). Diminutio et non detectabilitas streptobacteriorum in ET etiam correlationem cum pathogenitate morbi indicare potest. Abundantia relativa mediana specierum Catenibacter in grege HC erat 0.07% (LDA 2.129). Praeterea, bacteria acidi lactici cum mutationibus in butyrato faecali associata sunt (P=0.016, P=0.096 post correctionem FDR), et candidatus arthritidicus cum mutationibus in isobutyrato associatus est (P=0.016, P=0.072 post correctionem FDR). Post correctionem FDR, sola inclinatio correlationis manet, quae non est statistice significativa. Lactobacilli etiam nota sunt ut productores SCFA (acidum aceticum, acidum propionicum, acidum isobutyricum, acidum butyricum)38 et Candidatus Arthromitus est inductor specificus differentiationis cellularum T adiuvantium 17 (Th17), cum Th1/2 et Tregs cum aequilibrio immunitatis /Th1739 associatis. Studium recens suggerit ut gradus elevati pseudoarthritidis faecalis inflammationi colonicae, dysfunctioni claustri intestinalis, et inflammationi systemicae conferre possint [40]. Gradus Clostridii trichoides in ET comparati cum PD aucti sunt. Abundantia Clostridii trichoides negative cum acido isovalerico et acido isobutyrico correlata inventa est. Post adaptationem FDR, ambo significantes manebant (P≥0.295). Clostridium pilosum est bacterium quod cum inflammatione consociatum esse notum est et ad dysfunctionem claustri intestinalis conferre potest [41]. Studium nostrum prius mutationes in microbiota intestinali aegrotorum cum ET8 rettulit. Hic etiam mutationes in SCFA in ET referimus et associationem inter dysbiosis intestinalis et mutationes in SCFA identificamus. Gradus SCFA diminuti arcte cum dysbiosis intestinali et gravitate tremoris in ET consociantur. Nostrae conclusiones suggerunt axem intestino-cerebro munus grave in pathogenesi ET agere posse, sed ulteriores studia in exemplaribus animalibus necessaria sunt.
Comparatis cum aegrotis PD, aegroti ET (Tetrahydrocannabinolis) inferiores gradus acidorum isovalerici et isobutyrici in faecibus habent. Combinatio acidi isovalerici et acidi isobutyrici ET in PD cum AUC 0.743 (95% CI: 0.629–0.857), sensibilitate 74.3% et specificitate 62.9% identificavit, quod munus eorum potentiale ut biosignatores in diagnosi differentiali ET suggerit. Gradus acidi isovalerici faecalis inverse correlati sunt cum notis FTM et TETRAS. Gradus acidi isobutyrici faecalis inverse correlati sunt cum notis FTM. Diminutio graduum acidi isobutyrici cum diminutione abundantiae catobacteriorum coniuncta est. Parum notum est de functionibus acidi isovalerici et acidi isobutyrici. Studium prius demonstravit colonizationem murium cum *B. ovale* quantitatem acidorum microorganismorum breviorum (SCFA) intestinalium (inter quos acetas, propionas, isobutyras, et isovaleratus) et concentrationes GABA intestinales auxisse, nexum intestinalem inter microbiota et concentrationes SCFA/neurotransmissorum intestinalium illustrans32. Curiose, gradus acidi isobutyrici observati similes erant inter greges PD et HC, sed differebant inter greges ET et PD (vel HC). Acidum isobutyricum distinguere inter ET et PD potuit cum AUC 0.718 (95% CI: 0.599–0.836) et identificare ET et NC cum AUC 0.655 (95% CI: 0.525–0.786). Praeterea, gradus acidi isobutyrici cum gravitate tremoris correlant, eius associationem cum ET ulterius confirmantes. Quaestio utrum acidum isobutyricum orale gravitatem tremoris in aegris cum ET reducere possit ulteriore studio meretur.
Ergo, contentum SCFA faecalis imminuitur in aegrotis cum ET et cum gravitate clinica ET et mutationibus specificis in microbiota intestinali coniungitur. Propionas, butyras, et isobutyras faecalis indices diagnostici pro ET esse possunt, dum isobutyras et isovaleras indices diagnostici differentiales pro ET esse possunt. Mutationes in isobutyrato faecali specificae magis pro ET esse possunt quam mutationes in aliis SCFA.
Studium nostrum nonnullas limitationes habet. Primo, habitus diaetae et praeferentiae ciborum expressionem microbiotae afficere possunt, maiora exempla studiorum in diversis populationibus necessaria sunt, et studia futura inquisitiones diaetae comprehensivas et systematicas, ut quaestionaria frequentiae ciborum, introducere debent. Secundo, consilium studii transversalis quaslibet conclusiones de relatione causali inter SCFA et processum morbi ET excludit. Ulteriores studia diuturna subsequentia cum mensuris serialibus SCFA faecalium necessaria sunt. Tertio, facultates diagnosticae et differentiales graduum SCFA faecalium validari debent utens exemplis independentibus ab ET, HC, et PD. Plura exempla faecum independentia in futuro probari debent. Denique, aegroti cum PD in cohorte nostra durationem morbi significanter breviorem habuerunt quam aegroti cum ET. ET, PD et HC praecipue per aetatem, sexum et BMI comparavimus. Data differentia in cursu morbi inter gregem ET et gregem PD, etiam 33 aegrotos cum PD praecoci et 16 aegrotos cum ET (duratio morbi ≤3 anni) ad ulteriorem comparationem studuimus. Differentiae inter greges in SCFA plerumque congruentes erant cum nostris datis primariis. Praeterea, nullam correlationem inter durationem morbi et mutationes in SCFA invenimus. Attamen, in futuro, optimum erit aegros cum PD et ET in stadio primo cum duratione morbi breviori conscribere ut validationem in maiori exemplo compleamus.
Protocollum studii a Commissione Ethica Nosocomii Ruijin, quod cum Schola Medicinae Universitatis Jiao Tong Shanghaiensis affiliatum est (RHEC2018-243), approbatum est. Consensus informatus scriptus ab omnibus participibus obtentus est.
Inter Ianuarium anni 2019 et Decembrem anni 2022, 109 subiecta (37 ET, 37 PD, et 35 HC) ex Clinica Centri Perturbationum Motus Hospitalis Ruijin, quod Scholae Medicinae Universitatis Jiao Tong Shanghaiensis affiliatur, in hoc studio inclusi sunt. Criteria erant: (1) aetas 25-85 annorum, (2) aegroti cum ET secundum criteria 42 Coetus Operarii MDS diagnosti sunt et PD secundum criteria 43 diagnosti sunt, (3) omnes aegroti medicamenta anti-PD non sumebant ante collectionem exemplorum in sella. (4) Coetus ET tantum β-obstruentes vel nulla medicamenta similia sumebat ante collectionem exemplorum faecum. HC cum aetate, sexu, et indice massae corporis (BMI) congruentes etiam selecta sunt. Criteria exclusionis erant: (1) vegetariani, (2) nutritio mala, (3) morbi chronici tractus gastrointestinalis (inter quos morbus inflammatorius intestinorum, ulcera gastrica vel duodenalia), (4) morbi chronici graves (inter quos tumores maligni), insufficientia cordis, insufficientia renalis, morbi haematologici, (5) historia chirurgiae gastrointestinalis maioris, (6) consumptio chronica vel regularis iogurti, (7) usus quorumlibet probioticorum vel antibioticorum per unum mensem, (8) usus chronicus corticosteroidum, inhibitorum antliae protonicae, statinorum, metformini, immunosuppressorum vel medicamentorum anticancerosorum, et (9) gravis debilitas cognitiva quae experimenta clinica impedit.
Omnes subiecti historiam medicam, pondus et altitudinem ad BMI computandum praebuerunt, et examinationem neurologicam et aestimationem clinicam, qualis est Scala Hamiltoniana Anxietatis Aestimandae (HAMA) 44, Scala Hamiltoniana Depressionis Aestimandae-17 (HAMD-17) 45, subierunt. Depressio, gravitas constipationis utens Scala Wexneriana Constipationis 46 et Scala Bristoliana Faecum 47, et effectus cognitivus utens Examinatione Mini-Mentali Status (MMSE) 48. Scala ad Symptomata Autonomica Morbi Parkinsoniani (SCOPA-AUT) 49 dysfunctionem autonomicam in aegris cum ET et PD examinavit. Scala Fana-Tolos-Marin Clinical Tremor Rating Scale (FTM) et Scala Essential Tremor Rating Scale (TETRAS) 50. Grex Studiorum Tremoris (TRG) 50 in aegris cum ET examinati sunt; Scala Kinsoniana Morbi Aestimandae (MDS-), a Societate Unita Morbi Parkinsoniani patrocinata; UPDRS versio 51 et Hoehn et Yahr (HY) versio 52 examinatae sunt.
Quisque particeps rogatus est ut mane specimen faecum colligeret in vase ad faeces colligendas. Vasa in glaciem transferrentur et ante processum ad -80°C conservarentur. Analysis SCFA peracta est secundum operationes consuetas societatis Tiangene Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. Quadringenta mg exemplorum faecum recentium ab unoquoque subiecto collecta sunt et, post trituram et sonicationem, utens SCFA analysata. Selecta SCFA in faecibus per chromatographiam gasosam cum spectrometriam massae (GC-MS) et chromatographiam liquidam cum MS simul (LC-MS/MS) analysata sunt.
ADN ex exemplaribus 200 mg extractum est utens QIAamp® Fast DNA Stool Mini Kit (QIAGEN, Hilden, Germania) secundum instructiones fabricatoris. Compositio microbica determinata est per sequentiationem geni 16S rRNA in DNA ex faecibus isolato per amplificationem regionis V3-V4. ADN probatur per cursum exempli in gel agarose 1.2%. Amplificatio per reactionem concatenationis polymerasis (PCR) geni 16S rRNA peracta est utens initiis bacterialibus universalibus (357F et 806R) et bibliotheca ampliconum duorum graduum in suggestu Novaseq constructa.
Variabiles continuae exprimuntur ut media ± deviatio standardis, variabiles autem categoricae exprimuntur ut numeri et percentae. Adhibuimus probationem Levene ad homogeneitatem variantiarum examinandam. Comparationes factae sunt utens probationibus t bicaudatis vel analysi variantiae (ANOVA) si variabiles normaliter distributae essent, et probationibus Mann-Whitney U non parametricis si suppositiones normalitatis vel homoscedasticitatis violarentur. Adhibuimus aream sub curva ROC (AUC) ad quantificandam perfunctionem diagnosticam exempli et ad examinandam facultatem SCFA distinguendi aegros cum ET ab iis cum HC vel PD. Ad examinandam relationem inter SCFA et gravitatem clinicam, adhibuimus analysin correlationis Spearman. Analysis statistica per programmata SPSS (versionem 22.0; SPSS Inc., Chicago, IL) peracta est, cum gradu significationis (incluso valore P et FDR-P) ad 0.05 (bilaterali) posito.
Sequentiae 16S per combinationem programmatum Trimmomatic (versionis 0.35), Flash (versionis 1.2.11), UPARSE (versionis v8.1.1756), Mothur (versionis 1.33.3) et R (versionis 3.6.3) analysatae sunt. Data cruda genorum rRNA 16S per UPARSE processa sunt ad unitates taxonomicas operationales (OTUs) cum identitate 97% generandas. Taxonomiarum specificatio facta est utens Silva 128 ut basi datorum referentiali. Gradus genericus datorum abundantiae relativae ad ulteriorem analysin electus est. Analysis magnitudinis effectus (LEfSE) per analysin discriminantem linearem (LDA) ad comparationes inter greges (ET vs. HC, ET vs. PD) cum limine α 0.05 et limine magnitudinis effectus 2.0 adhibita est. Genera discriminantia per analysin LEfSE identificata ulterius ad analysin correlationis Spearman SCFA adhibita sunt.
Plura de consilio studii, vide Summarium Relationis Investigationis Naturalis huic articulo coniunctum.
Data cruda sequentiationis 16S in database BioProject Centri Nationalis Informationis Biotechnologicae (NCBI) (SRP438900: PRJNA974928) servantur, URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Traces/study/?acc=SRP438900&o.=acc_s%3Aa. Alia data pertinentia auctori correspondenti praesto sunt si rationabile petitionem facit, ut collaborationes scientificae et commutationes academicae cum proiectis investigationis plenis. Nulla translatio datorum ad tertias partes sine nostro consensu permittitur.
Codex fons apertus tantum cum combinatione Trimmomatic (versionis 0.35), Flash (versionis 1.2.11), UPARSE (versionis v8.1.1756), mothur (versionis 1.33.3) et R (versionis 3.6.3), utens optionibus implicitis vel sectione "Methodus". Informationes additionales ad clarificationem auctori correspondenti, si rationabili petitione fiat, praeberi possunt.
Pradeep S et Mehanna R. Perturbationes gastrointestinales in perturbationibus motus hyperkineticis et ataxia. Cum morbo Parkinsoniano consociatae. Confusio. 90, 125–133 (2021).
Ludovicus, ED et Faustus, PL Pathologia tremoris essentialis: neurodegeneratio et reorganizatio nexuum neuronalium. Nat. Pastor Nirol. 16, 69–83 (2020).
Gironell, A. Num tremor essentialis est morbus primarius dysfunctionis Gabae? Ita. *Internationality*. Rev. Neuroscience. 163, 259–284 (2022).
Dogra N., Mani RJ et Katara DP. Axis intestinorum-cerebrorum: duo modi signalationis in morbo Parkinsoniano. Moleculae cellulares. Neurobiologia. 42, 315–332 (2022).
Quigley, EMM. Axis microbiota-cerebrum-intestinum et morbi neurodegenerativi. current. Nellore. Neuroscience. Reports 17, 94 (2017).
Liu, XJ, Wu, LH, Xie, WR et He, XX. Transplantatio microbiotae faecalis simul tremorem essentialem et syndromam intestini irritabilis in aegrotis emendat. Geriatric Psychology 20, 796–798 (2020).
Zhang P. et al. Mutationes specificae in microbiota intestinali in tremore essentiali et differentiatio earum a morbo Parkinsoniano. NPJ Morbus Parkinsonianus. 8, 98 (2022).
Luo S, Zhu H, Zhang J et Wang D. Munus criticum microbiotae in ordinatione unitatum neuronalium-glialium-epiteliorum. Resistentia infectionibus. 14, 5613–5628 (2021).
Emin A. et al. Pathologia alpha-synucleini duodenalis et gliosis intestinalis in morbo Parkinsoniano progressivo. Motus. Confusio. https://doi.org/10.1002/mds.29358 (2023).
Skorvanek M. et al. Anticorpora ad alpha-synucleinum 5G4 morbum Parkinsonianum manifestum et morbum Parkinsonianum prodromalem in mucosa coli agnoscunt. Move. Confusion. 33, 1366–1368 (2018).
Algarni M et Fasano A. Coincidentia tremoris essentialis et morbi Parkinsoniani. Cum morbo Parkinsoniano coniunctus. Confusio. 46, C101–C104 (2018).
Sampson, TR et al. Microbiota intestini defectus motores et neuroinflammationem in exemplaribus morbi Parkinsoniani modulatur. Cell 167, 1469–1480.e1412 (2016).
Unger, MM et al. Acida pinguia catenae brevis et microbiota intestini inter aegros morbo Parkinsoniano affectos et aetatis pares differunt. Confusio cum morbo Parkinsoniano consociata. 32, 66–72 (2016).
Bleacher E, Levy M, Tatirovsky E et Elinav E. Metabolita a microbioma ad interfaciem immunitatis hospitis regulata. J. Immunology. 198, 572–580 (2017).